來源丨21新健康（Healthnews21）原創作品
作者/朱萍實習生?楊瑜
北京時間7月22日凌晨，Science發表了一篇歷時六個月的調查報告，指稱美國明尼蘇達大學神經學家SylvainLesné發表的20余篇論文存在學術不端行為。其中包括一篇于2006年在Nature上發表的，被引用量高達2300多次的開創性論文。調查報告一經發表，就引起了學術界的軒然***。
該篇論文的第一作者為SylvainLesné，通訊作者為其導師——著名神經科學家、明尼蘇達大學教授KarenAshe。在論文中，SylvainLesné與其余團隊成員發現了一種之前未知的β淀粉樣蛋白亞型，并稱其為Aβ*56。Ashe教授在個人社交平臺上將Aβ*56稱為“在阿爾茨海默研究中，首個從大腦組織中發現，且能導致記憶衰退的物質”。
然而，在此次調查中，經過著名獨立圖像分析師和頂尖的阿爾茨海默癥研究人員的嚴密分析，發現該篇論文中的圖片存在拼湊問題。自該篇論文發表以來，無數研究將其研究成果當作研究基礎，而今被證實存在造假行為，這或許給阿爾茨海默癥的研究帶來一定負面影響。
北京大學第一醫院神經內科主任孫永安向21世紀經濟報道記者指出，“淀粉樣蛋白假說”學說本身還是有基礎的，現在受質疑更多的是Aβ*56。據了解，禮來、渤健、衛材等藥企的相關研究都是基于淀粉樣蛋白假設的。
造假影響有多大？
此次調查是來自范德堡大學的MatthewSchrag教授。Schrag教授是一名研究阿爾茨海默癥的年輕科學家，先前因公開批評獲批上市的渤健阿爾茨海默癥藥物Aduhelm而受到了一定關注。
2021年8月，Schrag經同事介紹，開始幫助一名律師調查一種治療阿爾茨海默癥的實驗性藥物——Simufilam。該藥物的開發商CassavaSciences公司聲稱，它可以改善認知能力，部分原因是修復了一種蛋白質，這種蛋白質可以阻斷大腦中β淀粉樣蛋白（Aβ）沉積。
在運用自己的技術和醫學知識儲備，對有關藥物及其基礎科學的公開圖像進行了調查的過程中，Schrag偶然發現了這篇2006年發表在Nature上的開創性論文包含了多張經過篡改的圖像。
于是，Schrag將收集到的證據遞交給了期刊和NIH。Science為此進行了長達6個月的調查，邀請了獨立的圖像分析專家，以及多名頂尖的阿爾茨海默病研究人員（其中包括德克薩斯大學圣安東尼奧分校的神經學家GeorgePerry和加州大學舊金山分校博士JohnForsayeth等）對論文和圖片進行進一步的研究，最終證實了Schrag的調查結果。
業界指出，上述論文的造假可能對阿爾茨海默病的研究產生了長達16年的誤導。
阿爾茨海默癥是一種以記憶力衰退和認知功能下降為主要臨床表現的神經退行性疾病，目前全球約有3000-3500萬患者。隨著病程進展，患者逐漸失去行為能力，給家庭和社會帶來沉重的負擔。但遺憾的是阿爾茲海默癥的病因尚未完全探明，目前也不存在有效的治療手段。
大量沉積的淀粉樣斑塊是阿爾茨海默癥患者大腦中最明顯病理改變之一。圍繞淀粉樣斑塊及其主要成分Aβ，有學者提出若干假說，認為它們是造成阿爾茲海默癥的主要原因。其中，“淀粉樣蛋白級聯假說”指出，Aβ聚合形成的不溶性淀粉樣斑塊通過細胞毒作用損害神經元誘發了阿爾茲海默癥。然而在臨床試驗中，數款能清除Aβ的候選藥物卻未能帶來有效的認知改善，加之有研究發現認知衰退早在斑塊形成之前便已出現，“淀粉樣蛋白級聯假說”因此備受質疑。
在此基礎上，學者又提出“Aβ寡聚體假說”，認為聚合度較低的Aβ寡聚體而非高聚合度的淀粉樣斑塊才是導致阿爾茨海默癥的元兇。研究發現這類寡聚體與神經元之間的交流異常有關，人體研究也發現在阿爾茨海默癥患者體內，此類寡聚體的水平更高。但沒有人能明確表明這類寡聚體能直接導致認知能力的衰退。
2006年Lesné所撰寫論文顯示，Lesné和他的團隊發現了一種可以溶解在體液中的Aβ亞型：Aβ*56，當人們將Aβ*56分離出來并注射到幼鼠體內時，它們回憶簡單的，以及過去已經學習過的信息的能力發生了急劇的下降。此后，這篇論文被廣泛引用，自發表以來已經被引用了約2300次，是2006年后該領域引用數量第五高的研究。
不過，除了此次風波中被質疑外，學界也早對Aβ*56產生了懷疑。一些科學家指出這些寡聚體非常不穩定，很難被純化出來，很多實驗室嘗試尋找Aβ*56，也都無法重復這一發現。哈佛大學的阿爾茨海默癥專家Selkoe教授則更不客氣地指出，在混有曾被冰凍，并被處理過的大腦樣本中，想要分離出細胞內和細胞外的可溶性寡聚體，從生物化學上看是不可能的。而這一***是2006年該論文的基礎。
此次論文造假事件的揭露，更加讓人們懷疑Aβ*56存在的真實性。同時，也讓人們不禁產生疑問：專注于抗淀粉樣蛋白（Amyloidβ，Aβ）靶點進行阿爾茨海默病藥物研究是否是錯誤的？
諾貝爾獎得主、美國斯坦福大學神經科學家ThomasSüdhof所說：“最直接、最明顯的損害是浪費了NIH（美國國立衛生研究院）的資金和該領域的思維，因為人們把這些結果作為自己實驗的起點。”
據統計，自2006年到2021年，美國NIH對于“淀粉樣蛋白、寡聚體、以及阿爾茨海默癥”研究的經費從幾乎為零，猛增到了近3億美元。本年度，NIH在涉及淀粉樣蛋白的項目上花費了約16億美元（約合108.14億人民幣），約占阿爾茨海默癥總資金的一半。
一位醫藥行業資深人士向21世紀經濟報道記者表示，上述論文雖然非常轟動，被引用超過2300次，全世界很多科學項目基金都在支持相關研究，但事實上，已經有數千科學家在重復實驗之后質疑這件事。質疑Aβ*56可能造假，并非剛開始，而是十幾年以來一直有科學家提出質疑。
“死亡之谷”盼回音
阿爾茨海默癥臨床療法的靶點除卻Aβ蛋白外，在神經保護、突觸活性和神經遞質、線粒體、神經炎癥等領域也擁有許多靶點，沒有一個得到了如同β淀粉樣蛋白假說那樣的關注。但自論文發表至今，涌現出的大量以淀粉樣蛋白為靶向的臨床試驗，幾乎都以失敗告終了。
6月16日，羅氏與班納阿爾茨海默癥研究所（BannerAlzheimer’sInstitute，BAI）聯合宣布，抗β淀粉樣蛋白（Amyloidβ，Aβ）單克隆抗體crenezumab在預防常染色體顯性遺傳阿爾茨海默癥的臨床II期試驗APIADAD中未能達到主要終點。
羅氏并不是第一次在阿爾茨海默癥的研究中失敗，也不是第一個在針對β淀粉樣蛋白沉積的臨床試驗中折戟的制藥巨頭。在此前，輝瑞、強生、禮來、默沙東、武田等老牌藥企都在該領域有過馬失前蹄的經歷。其中，遭受挫折最多、最百折不撓的當屬禮來。
2016年，禮來Ⅲ期臨床藥物Solanezumab未能達到主要臨床終點，宣告失敗。2018年，禮來又宣布，其和阿斯利康停止口服β分泌酶裂解酶（BACE）抑制劑Lanabecestat治療阿爾茨海默癥的全球Ⅲ期臨床試驗。至少兩次的失敗并沒有使得禮來放棄對阿爾茨海默癥的研究。
2021年3月，禮來在《新英格蘭雜志》公布了研發的阿爾茨海默癥新藥Donanemab的II期臨床試驗論文，并在21年6月取得了FDA授予的突破性療法認證。今年6月29日，禮來中國宣布，Donanemab獲得國家藥品監督管理局的臨床試驗批準。目前Donanemab的Ⅲ期臨床試驗正在進行，其結果也尚未可知。
近20年來，唯一被FDA批準上市的AD藥物是渤健和衛材共同研發的阿杜卡瑪單抗（Aduhelm）。2021年6月7日，FDA不顧獨立委員會10票反對1票棄權的反對意見，在需要后續實驗確證的前提下批準了同為抗β淀粉樣蛋白的Aduhelm在美國上市，用以治療所有類型的AD。
但在獲批一個月后，FDA決定收縮Aduhelm適應癥范圍，將適應證修改為用于治療輕癥AD患者。后美國醫療保險和醫療補助服務中心在經過對試驗數據和患者反饋的研究后，又宣布將限制Aduhelm在美國聯邦醫療保險內的覆蓋范圍，僅限于參加臨床試驗的患者。由于實際效果尚存爭議、腦水腫等副反應頻發，Aduhelm不僅銷售慘淡，遭渤健降價處理，更被EMA和PMDA拒絕在歐洲和日本上市。
中國市場，2019年11月，綠谷制藥所研發的甘露特鈉膠囊（代號GV-971，商品名“九期一”）獲國家藥監局“有條件批準”上市，填補了我國藥品在治療阿爾茨海默病領域的空白。但自上市至今，行業也存在諸多質疑。今年5月13日，綠谷制藥官方公告稱，受新冠疫情和融資未能到位的多重影響，提前終止甘露特鈉膠囊在國際多中心Ⅲ期臨床研究。至于是因療效不佳被迫停止試驗還是確如其所說是由于資金困難，恐怕只有綠谷制藥自身知曉。
業界達成一致的是，阿爾茨海默癥市場前景廣闊，《2021年世界阿爾茨海默病報告》數據顯示，全世界有5，500多萬人患病，預計到2030年將達到7，800萬，這意味著若研發成功意味著占據數百億市場。另有報道稱，患者人數眾多，每年都耗資巨大，現有統計數據顯示，僅美國每年就要消耗掉2700多億美元，折合人民幣超過1.8萬億元；但從歷年看，業界也一致認同，阿爾茨海默癥研究就是一個巨大的“天坑”，NIH（美國國立衛生研究院）近年為此投入超10億美元，各大藥企研發投入總額已達數千億美元。
即便開發理念十分特別，并不在常見的β-淀粉樣蛋白或tau蛋白上下手的阿爾茨海默癥藥物AL003近日也宣告失敗。
據了解，2017年10月24日，艾伯維宣布與Alector達成合作，雙方共同開發治療阿爾茨海默癥新藥AL003。為此，艾伯維付出了2.05億美元的預付款，以及承諾將要給出的2000萬美元股權投資，共計2.25億美元。
Alector的開發理念十分特別，并不在常見的β-淀粉樣蛋白或tau蛋白上下手，而是以一種類似腫瘤免疫治療的作用機制，通過利用人體自然免疫力抵御神經退行性疾病，直接***大腦中小神經膠質細胞的擴增和運動，擺脫了傳統治療神經退行性疾病針對β-淀粉樣蛋白或tau的爭論。
但艾伯維卻在與Alector審查完AL003計劃的后續步驟后，選擇了退出，具體原因并未公布。不過有報道稱，從Alector公布的一期臨床數據來看，每月注射一次AL003可以有效降低患者CD33的表達，15mg以下的常規劑量下安全性和耐受性良好，但有兩名健康志愿者在接受高劑量注射后出現了嚴重副作用。
從國內到國際，針對阿爾茨海默癥的創新藥研究賽道就像一個令人害怕的“死亡之谷”，一批又一批藥企進入，卻始終沒能得來成功的回音。大量的失敗歸根結底是由于阿爾茨海默癥致病機制的不明確。但仍有企業前仆后繼，市場也期待有真正的新藥面市，未來只能拭目以待。
